朱由校在南京停留期間，南越的形勢發生了巨大的轉變，鄭氏面對明朝與暹羅、真臘、占城的共同討伐，不斷丟城棄地，被迫派出使者請求受降。朱由校知道這是南越的一貫伎倆，正應了那句“山中無老虎，猴子稱大王”，這次他好不容易調集海陸精英南下，正好可以藉此機會分化南越的抵抗勢力，完成自己既定的戰略目標，那就是佔領紅河以北的土地，紅河以南分裂為南越、廣南、華英、占城。
原來南越的鄭松年老將死，想將權力平分給鄭梉和鄭椿這兩個兒子，面對這種結果鄭梉和鄭椿都非常不滿，暗中互相較勁。鄭松的弟弟鄭杜趁機煽風點火，很快鄭椿便率先發動軍事政變，驅逐鄭松後獨攬大權。
老謀深算的鄭杜表面支援鄭椿，暗地裡卻以需要鄭氏冊封為由，將鄭椿騙到自己的軍營殺死。鄭杜本想故技重施對付另一個侄子，可鄭梉卻不上當，連夜逃至清化，挾持黎朝神宗共同對抗自己的叔父。鄭杜本就是個酒色之徒，名聲不怎麼好，面對鄭梉“挾天子以令諸侯”的攻勢很快便敗下陣來，最終客死他鄉。
在鄭氏發生內訌期間，袁崇煥和王三善、餘瑊等人趁機發動反攻，很快便將侵入滇南的越軍擊退。閃舞此時剛剛掌握南越大權的鄭梉野心勃勃，早年間就曾向其父鄭松建議對外擴張，如今他手握重兵，急需一場對外戰爭的勝利來確立自己的威信，便將矛頭對準了後援無繼的明軍。同時他派遣大臣阮維時、內監潘文治前往廣南，要求盤踞在順化的阮福源上繳地賦，並大象、戰船、火器等戰略物資。
廣越雖然臣服於南越政權，但阮福源也是位野心勃勃的政治家，為了鞏固自己的地位不惜將幾個女兒嫁給鄭氏做妾。阮維時、潘文治到達順化後，他先是用重金收買兩人來拖延時間，同時派遣武將阮有鎰以弔喪為名前往升龍，暗中聯絡鄭梉的愛妾阮玉秀，獲取了鄭梉要攻打明朝的情報。
阮福源本想立即將這個訊息告知明朝，可是在謀士陶維慈的極力勸說下，他一面與南越虛與委蛇，一面抓緊備戰，打算採用坐山觀虎鬥的策略，在明朝與南越的戰爭中分得好處。
與阮福源的策略相反，一直據守在高平的莫朝國王莫敬寬認為這是千載難逢的機會，親自率領軍隊沿紅河上游攻入老街、嘉興，並佔領了嘉興以西的大片土地和人口。閃舞初戰告捷後莫敬寬有點被勝利衝昏頭腦，狂妄的以為天下唾手可得，不顧袁崇煥的勸阻，繼續引兵進攻太原，想一舉拿下升龍。
狡猾的鄭梉一眼就看出莫軍戰線過長、後援不濟的致命弱點，先是在正面採用堅壁清野的戰術挫敗了莫軍的銳氣，然後引兵繞到莫敬寬後方發起突然襲擊，莫軍立時土崩瓦解，全線潰敗。鄭梉趁機揮兵北上攻佔了高平，處死莫朝的太上皇及皇太子，俘獲了莫敬寬的妻妾及子女，並將高平皇宮付之一炬。
兵敗後的莫敬寬如同喪家之犬，帶著親兵和次子向袁崇煥投降，表示自己願以雲南沐國公為例，取消年號和慶王的稱號，將莫朝土地納入明朝版圖。
面對南越局勢的變動，朱由校及時調整作戰計劃，先是派遣使者要求鄭梉撤出高平，並割讓紅河以北的土地給明朝，同時命朱夔元、孫傳庭、黃得功的五萬皇家陸軍從奉化北上，與諒山的袁崇煥兩線夾擊升龍。
在朱由校看來，將軍們用劍奪不來的東西更別指望外交官用嘴，而且明朝從成祖年間就退出南越，在這裡沒有統治的根基，不剷除鄭氏和黎氏的勢力很難進行有效的管理。何況鄭梉和他的主力部隊都在高平，另外一部分軍隊又被袁崇煥拖在諒山，此時不一舉拿下升龍更待何時？《史記》有云“天與弗取，反受其咎；時至不迎，反受其殃”，朱由校又怎麼會放棄這個機會。
在明軍炮兵的轟擊下，升龍的低矮城牆很快便坍塌出一段巨大的縫隙，與鄭氏不共戴天的莫敬寬率領親兵趁機發起衝鋒，先是效仿鄭梉殘忍的殺害了所有的皇室成員，然後開始屠戮手無寸鐵的百姓。這場屠殺持續了三天三夜，等朱夔元準備入城受降時發現莫敬寬連雞犬都沒留下，街道上血流成河，到處都是橫七豎八的屍體，空氣中瀰漫著焦臭的味道。
看到這一幕慘絕人寰的景象，見慣了大場面的朱夔元還是覺得脊背發涼，他明白雖然莫敬寬扮演了那個劊子手的角色，可始作俑者卻是小皇帝。在明軍包圍升龍後，朱由校便下令將紅河水引入城內，立時擊潰了越軍的抵抗意志。面對敵人的請降黃得功和孫傳庭根本不予理睬，炮兵集中火力轟開城牆後莫敬寬率先入城，明軍則在外圍不斷狙擊逃跑的敵人。
此役過後南越死傷數十萬人，苦心經營二百餘年的成果瞬時化為灰燼，再也沒有和中原王朝叫板的實力，而且鄭梉由於失去了後援補給，軍隊斷糧不到一月便發生譁變，幾個將軍為了邀功不惜大打出手，最終黎文曉帶著鄭梉的人頭前往太原嚮明軍守將袁崇煥請功。
對於鄭氏和黎氏的恩怨，朱由校不想了解太多，此次反擊南越入侵的目標是消滅這兩大家族的勢力，因此他果斷以弒主的罪名處決了黎文曉等人，公開扶持光桿司令莫敬寬為安南都統使，建立一個完全聽命於明朝的南越政權。雙方以紅河的入海口奉化為界，往北由明朝直接設定州府管轄，往南至廣平為南越的疆土。南越以明朝為宗主國，派遣獨子莫敬宇前往京師為質。
作為回報，明朝承認南越莫朝的藩屬國地位，並將黎文曉的軍隊全部交給莫敬寬指揮，同時將一部分過時的火器也做了無償援助。莫敬寬抱住明朝這條大腿後有恃無恐，要求廣南的阮福源納貢稱臣，並遣子入侍朝廷。
阮福源本想在明朝與南越鄭氏的戰爭中撈點好處，沒曾想明朝動用海軍從奉化沿河直上，輕而易舉的拿下了升龍。此時他才清楚的意識到自己與明朝這個龐然大物之間的差距，為了表示自己的悔意，果斷將陶維慈的人頭作為效忠明朝的投名狀。